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虫草素制剂对博来霉素致大鼠肺纤维化的治疗作用
马淑梅1，余伯成2，唐亮2，王娟1，陈秀华1
(1. 上海医药工业研究院药理评价研究中心，上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海市生物物质成药性评价专业技术服务平台，上海 200437；
2. 上海国宝企业发展中心，上海 200001)
摘要：目的 探讨虫草素制剂对博来霉素致大鼠肺纤维化的治疗作用。方法 将60 只健康雄性SD 大鼠随机分为6 组，除正常对照组外，其余各组于试验第1 天腹腔注射博来霉素溶液(15 mg/kg) 造模，共注射10 d。造模结束次日分组进行干预，醋酸泼尼松组给予醋酸泼尼松5 mg/kg；虫草素制剂低、中和高剂量组给药剂量分别为125、250 和500 mg/kg，模型对照组及正常对照组给予饮用水灌胃，共干预30 d。试验期间称量动物体重，记录动物身体状况及死亡情况。给药结束后处死大鼠并取肺脏组织，观察大鼠肺脏大体情况，检测肺组织中羟脯氨酸(HYP) 水平，并进行Masson 染色观察和比较各组肺纤维化病理变化及其程度。结果 虫草素制剂给药后大鼠体重恢复增长，增长趋势与模型对照组相似，略高于醋酸泼尼松组；虫草素制剂500 mg/kg 剂量组大鼠肺组织HYP 含量显著低于模型对照组(P ＜ 0.01)；Masson 染色结果显示，与模型对照组比较，醋酸泼尼松组和虫草素制剂500 mg/kg 组肺纤维化程度显著改善。结论 虫草素制剂有效降低博来霉素致大鼠肺纤维化模型肺组织中HYP 含量，改善肺的组织结构和纤维化病理变化程度。
肺纤维化是多种肺部疾病导致的肺泡持续性损伤及细胞外基质反复破坏，并致呼吸困难，进而发展为低氧血症和呼吸衰竭，尤其是特发性肺纤维化可造成不可逆性损伤并最终导致死亡。全球特发性肺纤维化患者大约有 1000万，患者 3年生存率不足 50%， 5年病死率高达 65%。冬虫夏草(简称虫草 ) 用于预防和治疗肺纤维化具有一定疗效。动物试验发现，虫草对肺纤维化动物模型具有很好的干预作用，可提高动物抗氧化能力并减轻肺细胞的损伤 。44
虫草素是虫草中特有的活性成分，其药理作用引起广泛重视。为探讨虫草素的预防肺纤维化作用，本次研究使用虫草素制剂干预博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型，为高效低毒抗纤维化新药开发提供理论支持。
肺纤维化传统治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，糖皮质激素可以抑制炎症反应和免疫反应，减轻肺泡炎症，从而延缓肺纤维化的进程，但是特异性差、作用有限并具有严重不良反应。因此，需要积极研发新药或者探索新的治疗途径解决这一难题。中药防治肺纤维化成为近年的研究热点。多种中药在防治肺纤维化方面具有较明显的作用。许多中药能改善机体的缺氧状态，促进肺血管结构的重建，保护血管内皮功能，改善体内氧化 -抗氧化系统平衡，从而改善患者肺通气功能，增强机体的抵抗力和免疫力，具有达到稳定机体内环境和恢复机体适应性的调节功能，而且中药治疗相关不良反应少，作用缓和而持久，不易产生耐药性，亦不易产生药物依赖。目前常用的肺纤维化体内模型主要有博来霉素、胺碘酮、二氧化硅、百草枯以及石棉等诱导的肺纤维化模型，其中博来霉素腹腔内少量多次给药诱导的肺纤维化动物模型与人类肺纤维化的病变部位以及病理组织学改变最为接近，因此，本次研究采用腹腔注射博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型。
博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型早期病理表 现为渗出性肺泡炎，晚期表现为肺成纤维细胞和以胶原蛋白为主的细胞外基质成分在肺泡和间质内沉积以及纤维组织过度修复造成肺组织结构的紊乱，肺成纤维细胞是肺内胶原的主要合成细胞，而肺组织 HYP含量占胶原含量的 12.2%，其他除弹性蛋白含 有 少 量 HYP( 约 1%) 之 外， 均 不 含 HYP。 组织中 HYP 的含量可以作为其胶原组织代谢的重要指标，测定肺组织羟脯氨酸含量可以反映肺组织胶原 蛋白及其细胞外基质的含量。
研究表明，虫草菌粉具有抑制胶原纤维过度沉积的作用，其机制可能为抑制 TGF-β1mRNA表达上调，从而干扰 TGF-β1-smad信号通路激活靶基因。肺纤维化早期，复方虫草治疗早期肺纤维化具有良好的清除氧自由基作用，并能提高机体抗氧化能力，因而能抑制氧自由基对生物膜的脂质过氧化作用，减轻细胞损伤，减少过氧化产物丙二醛 (MDA) 产生。虫草素是虫草中特有的活性成分，具有抗肿瘤、抗白血病、抗菌、消炎、 抗病毒、免疫调节、降血糖、降血脂和抗支气管哮喘等多种药理作用。本次研究使用虫草素制剂作用于博来霉素致肺纤维化大鼠模型，结果显示，虫草素制剂各剂量组均能显著降低肺组织中 HYP含量，其中虫草素制剂 500mg/kg剂量组作用显著。虫草素制剂 500mg/kg组可明显减轻博来霉素所诱导的肺纤维化病变，减轻肺组织破坏程度，减少纤维化组织的形成。
结论：虫草素制剂500mg/kg可改善大鼠肺纤维化程度，降低HYP含量，具有一定程度的抗大鼠肺纤维化作用。
（摘自：《世界临床药物》2016年第37卷第10期：686-690）
